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Nicolau nasceu em 1401 em Kues, uma vila de vinhedos na margem do Mosela, no oeste da atual Alemanha. O pai, Johann Krebs, era barqueiro e comerciante de vinho, dono de barcos que subiam e desciam o rio. O nome com que o filho ficou conhecido vem da vila: Cusa é a forma latina de Kues.
Aos 15 anos, em 1416, entrou na Universidade de Heidelberg. Um ano depois foi para Pádua, na Itália, onde se formou doutor em direito canônico (o direito da Igreja) em 1423. Em Pádua conviveu com matemáticos e médicos, e a geometria nunca saiu da cabeça dele.
Voltou para a Universidade de Colônia, onde estudou filosofia e teologia. Ali, mexendo em arquivos antigos, encontrou manuscritos perdidos: em 1429 levou a Roma doze comédias de Plauto, o dramaturgo latino, que ninguém lia havia séculos.
Em 1432 chegou ao Concílio de Basileia como advogado num processo sobre o bispado de Trier. No concílio escreveu A Concordância Católica, defendendo que a assembleia dos bispos estava acima do papa. Cinco anos depois mudou de lado, convencido de que o concílio se dividia sem rumo, e passou ao serviço de Eugênio IV. Foi nessa função que viajou a Constantinopla.
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O homem do polígono passou a vida em estrada, não em sala.
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Foi feito cardeal pelo papa Nicolau V em 1448. Em 1450 recebeu o bispado de Brixen, no Tirol, e saiu numa viagem de mais de um ano pela Alemanha e pelos Países Baixos, reformando mosteiros e pregando de cidade em cidade.
Em Brixen entrou em choque com o duque Sigismundo da Áustria, que disputava com ele terras e poder sobre os conventos. Em 1460 o duque cercou o cardeal no castelo de Bruneck e o obrigou a assinar um acordo humilhante. Nicolau deixou o Tirol e não governou mais a diocese de perto.
Escreveu sem parar. Depois de A Douta Ignorância vieram mais de vinte obras, entre elas A Visão de Deus, de 1453, e A Paz da Fé, do mesmo ano, escrita logo depois de saber da queda de Constantinopla.
Em 1458 fundou em Kues um hospital para 33 homens pobres, um para cada ano da vida de Cristo. Deixou para a casa a própria biblioteca. Os manuscritos dele, com notas na margem, seguem guardados no mesmo prédio, à beira do rio.
Nicolau terminou a vida em 11 de agosto de 1464, em Todi, na Úmbria, a caminho de uma cruzada que o papa Pio II organizava. Tinha 63 anos. O coração foi enterrado na capela do hospital de Kues; o corpo, em Roma, na igreja de San Pietro in Vincoli.
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